《Biomaterials》综述：3D组织模型的研究进展与临床前应用
时间：2023-12-14 09:37 来源：EngineeringForLife 作者：admin 阅读：次
本综述重点介绍了三维体外组织模型在临床前应用方面的最新进展，包括肝脏、骨骼、胃肠道、肾脏、心脏、大脑和软骨等多个器官和组织的药物筛选以及疾病建模。还讨论了为特定器官制造三维模型的策略及其优势和缺陷。此外，本文还阐述了未来建立与生理微环境相关三维模型的考虑因素，并提供了有关知识产权、行业发展和监管环境的独特视角。
图1 利用不同细胞来源制作三维组织模型的制造过程，针对特定器官进行疾病建模和药物筛选
在过去几十年中，用于疾病建模和药物筛选等临床前应用的不同类型的三维体外模型制造技术取得重大进展。这些进步为其在制药领域的应用带来新机遇。本文回顾了用于药物筛选和疾病建模的三维体外组织模型的最新进展，这些模型适用于各种器官和组织，如图1所示：肝脏、胃肠道、肾脏、心脏、大脑、骨骼和软骨。本文还探讨了当前为特定器官创建三维模型的生物制造技术，并讨论了其优势和局限性。
一、构建三维组织模型的生物制造技术
与二维模型相比，三维模型的优势已经得到广泛研究，加速了三维模型生物制造技术的进展。本节重点介绍开发三维模型的各种生物制造技术，包括异细胞球、水凝胶支架、微流体、有机体、生物反应器和三维生物打印组织，如图2所示。
图2 用于构建三维组织模型的常用生物制造技术
1.1 球面模型
球状细胞是具有强细胞间粘附性的细胞团，类似于一小块组织，可通过各种技术进行制造。以前球体模型是用悬滴技术培育的，这种方法可使细胞先形成细胞簇，然后聚集成小悬浮液。该技术可以在常见试管、玻璃和孔板中培育球体。在药物评估领域，悬滴技术的主要问题是其有限的细胞培养体积使药物导入过程复杂化，尤其是在涉及培养基更换时，限制其在高通量应用中的使用。作为一种替代方法，通过使用涂有非反应性基底的孔板抑制细胞粘附到塑料表面，可以生产出更大培养体积的球形细胞。粘附性低的孔板可促进细胞与细胞之间的相互作用，促进球状结构的形成。该技术通常用于研究肿瘤球体内的药物反应。该技术操作简单、成本低廉、可重复性强、可与多种肿瘤细胞系兼容，适用于中高通量的药物筛选。但是其灵活性受到限制，因为球形细胞可在培养基中自由漂浮，妨碍培养基的更换过程。有些细胞系由于粘附素表达受限，在低附着环境中无法自然形成球形结构。
1.2 水凝胶支架
ECM与细胞之间的相互作用以及这种相互作用如何影响细胞形态和生物学变化对药物筛选尤为重要，这促使研究人员利用类ECM生物材料进行三维模型的生物制造。其中，最常见的方法是将细胞包裹在与原生ECM特性相似的水凝胶中。根据制备水凝胶的材料来源，可分为天然水凝胶和合成水凝胶两类。
1.3 新兴生物制造技术
基于微流控技术的微生理系统以及器官芯片技术一直是制造三维模型的先进平台。这些技术可以控制细胞之间的相互作用以及ECM与细胞之间的相互作用，并实现灌注功能，但要将细胞-细胞和细胞-ECM之间的相互作用应用于微孔板的高通量筛选工具则具有挑战性。与此相反，三维生物打印作为一种创建高通量三维模型的技术已经较为成熟，能够加入可调ECM成分以模拟体内条件。这些特点使该技术尤其适合药物筛选。
图3 用于构建三维组织模型生物制造技术的优缺点
二、用于药物筛选和建立疾病模型的三维组织模型
2.1 肝脏
肝脏是维持体内平衡的主要器官，在氨基酸、脂类、异源物代谢、蛋白质、葡萄糖、凝血因子和胆汁生成方面发挥重要作用。在过去十年中，许多研究工作都集中在肝脏模型的开发上，这些模型可模拟肝脏功能。用于研究肝脏疾病相关机制和药物的影响。二维培养的原代人肝细胞（PHHs）是评估药物作用和毒性的重要模型。然而，这种模型会迅速丧失肝细胞功能。其他肝细胞系也因功能不全和缺乏体内研究微环境而受到限制。三维肝细胞模型为研究肝脏疾病、评估药物代谢和药代动力学（PK）提供前景。目前已开发出一系列用于肝功能研究的不同三维肝病模型，可用于急性和慢性药物肝毒性预测、肝纤维化、脂肪肝、肝硬化和肝癌药物筛选。三维模型能更准确地揭示肝病的机理，使其成为更好的药物筛选平台。
图4 用于筛选抗癌药物（包括多柔比星(DOX)和顺铂(CIS)）的三维内皮化肝肿瘤模型
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