《Biomaterials》综述：3D组织模型的研究进展与临床前应用(2)

时间：2023-12-14 09:37 来源：EngineeringForLife 作者：admin 阅读：次

2.2 胃肠（GI）道
消化道是指从胃到肛门的消化道，包括胆囊、小肠、大肠和直肠。是消化系统的主要通道，在食物消化、营养吸收、免疫保护和激素合成过程中发挥重要作用。消化道疾病的高发病率仍然是影响公众健康的一个重要问题。针对这一健康问题的研究日益增多，临床前药物测试依赖于体外模型得出的数据。最近关于三维方法的研究得到进一步应用。用于评估药物和个性化治疗疾病建模的三维消化道模型正在逐步建立。

图5 消化道三维药物筛选模型

2.3 肾脏
肾脏是药物毒性作用的主要器官之一，肾脏损伤的早期阶段很难被发现。患者通常在肾脏严重受损甚至肾功能衰竭时才会知道。据统计，在新药研发阶段参与临床试验的候选者中，有30%的人因意料之外的肾毒性和不良反应而退出临床试验过程。因此，一个可靠的肾毒性预测模型可以保证临床用药的安全性，大大降低药物开发的风险。近端肾小管是肾脏的敏感区域，药物的代谢排泄过程通常发生在肾小管上皮细胞上。因此，肾毒性的早期预测在很大程度上依赖于近端肾小管。

图6 模拟肾小球的三维球体模型，有助于快速筛选药物

2.4 心脏

药物诱发的心脏毒性可导致严重的心血管疾病，如心肌坏死、心肌梗死和严重的致命性心律失常，从而导致药物开发终止或退出市场。抗组胺药物特非那定（Terfenadine）就是这类药物的一个例子，它会阻塞心脏钾通道，导致动作电位延长，使心电图（ECG）上观察到的QT间期显著延长。最终导致严重的心律失常，并可能导致死亡。抗生素、镇静剂和抗抑郁药等药物也具有类似作用。心脏毒性通常在细胞培养中进行评估，无法提供人体组织的真实情况。另一方面，动物模型与人体缺乏转化相关性，因此采用三维人体心脏模型是一种可取的方法。

图7 利用从正常人体内获得的心脏成纤维细胞和iPSC-CM生成组织的示意图

2.5 骨骼和软骨
大量研究表明，三维模型中的细胞与二维模型中的细胞形态不同。细胞形态对细胞生长、成熟、细胞程序性死亡以及遗传物质和蛋白质的合成等都有显著影响。与二维培养的成骨细胞和软骨细胞相比，三维培养的细胞增殖率较低。此外，多项研究表明，三维模型具有增强成骨或软骨作用的能力，三维细胞通常具有与体内组织基本相似的基因表达谱。研究还发现，不同骨和软骨模型具有不同的药物敏感性。细胞在三维模型中通常比二维模型表现出更强的抗药性，二维模型可能是体内药物反应的更好载体。

图8 利用基于支架的方法生产PLMA水凝胶并创建体外OS模型

2.6 脑
全球约有六分之一的人受到神经系统疾病的影响，这些疾病包括精神分裂症、癫痫、老年痴呆症、脑肿瘤等。目前，研究人员主要依赖于传统的动物模型，但动物模型存在一些局限性，如成本高、耗时长，而且动物治疗往往在临床试验中失败，因此，为了解神经系统疾病的病因和进展促使研究人员寻求替代模型，以更好揭示神经系统疾病并发现潜在的治疗方法或药物。为模拟三维神经组织的复杂性，神经类器官是药物发现领域的主要模型。

图9 人类脊髓类器官组织（hSCOs）的生成过程

三、建立与生理相关微环境的要求

组织结构和机械特性在调节各种生物活动方面起至关重要的作用，包括干细胞分化、癌症进展和对抗癌治疗的反应。微环境（包括ECM成分、硬度等）控制细胞行为，并决定细胞对周围ECM环境的反应。要创建仿生三维模型进行有效药物筛选，细胞、生物材料、制造方式和刺激物的适当组合至关重要。一般来说，微环境可以通过组织物理、化学和生物特征反映出来。物理特征通常包括ECM排列、硬度和组织微结构。化学特征包括ECM成分和细胞因子，生物特征包括细胞组成和细胞间作用、自分泌和旁分泌、血管和神经支配等。为设计出有效的体外药物筛选装置，在选择细胞、生物材料、制造方式以及随后的组织成熟过程时，都应考虑这三个特征。

四、知识产权、行业和监管环境
尽管三维模型已具有在药物开发领域替代动物模型的可行性，但在药物开发过程中，研究人员可能会对替代动物模型表现出一定程度的犹豫，这需要研究人员、工业界和监管部门的共同努力。在生物制造技术中，生物打印因其具有自动化和标准化处理的潜力而极具吸引力和前景。人造组织/器官类别主要应用于工业和研究领域，其中药物测试、疾病模型研究和毒性评估是最多的应用。然而，缺乏经过验证的科学验证和法规是应用生物打印人体组织推动药物开发的重要障碍。监管机构批准新技术所需的科学验证可通过生物打印模型测试来实现。如果这些模型能够可靠预测人体毒性，那么它们就会得到科学界的认可，这自然会导致随后的监管调整。总之，研究人员应积极寻求和收集来自各种实验的充足数据，以增强使用生物打印模型的信心。因此，随着时间的推移，这些模型很可能会因支持证据的不断增加而获得监管部门的认可。不过，在实验室应用的初期阶段，这些模型只能作为动物实验的补充。除进一步工业化进程外，样品的一致性对标准药物筛选方案和结果可靠性尤为重要。三维生物打印模型应在结构、功能和成熟度方面保持高度一致。总之，三维生物打印和医学研究的进步需要克服目前的障碍。因此，为未来做好准备对于从事知识进步的研究人员、技术、行业以及支持和资助这些活动的政府都至关重要。

五、总结与展望
三维组织模型在临床前应用方面的进展和利用仍处于初级阶段，而三维模型使用的日益增加为高效筛选药物用于后续临床前试验提供平台，可提供更快的结果和更优的成本效益。随着创新技术的不断进步，三维模型也在努力创造出能够大规模精确模拟体内环境的模型。确保了其适用药物筛选过程。从简单的球体到有机体，三维模型已经发展到微流控芯片与生物打印相结合，在调整生物材料的动态环境中构建异细胞，以配合实时分析。个体化疗法为最受欢迎的前瞻性应用之一。考虑到三维模型的复杂结构及其模拟体内环境的能力，规范药物筛选实验方案并满足量化标准变得至关重要。来自大量研究的充足数据应得到科学验证。因此，监管机构和制药公司可能会将三维模型作为加强和简化药物开发过程的重要工具。

文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122408

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