生物3D打印出用于抗癌药物仿生测试的骨肉瘤芯片模型
当前，骨肉瘤（OS）治疗中标准化疗方案因缺乏能反映原生OS结构和细胞复杂性的模型，存在治疗效果差、转化差距大的问题。印度理工学院古瓦哈提分校的Biman B. Mandal教授团队合作，利用双挤压3D生物打印方法开发了包含肿瘤和基质成分的体外OS模型，并引入人体仿生微流控生物反应器模拟动态肿瘤微环境，提供机械刺激，构建了TC - OS（Dynamic）模型。该模型通过改善药物筛选敏感性，解决了上述痛点，相关工作以“3D bioprinted microfluidic based osteosarcoma - on - a - chip model as a physiomimetic pre - clinical drug testing platform for anti - cancer drugs”为题发表在《Biomaterials》上。
研究内容
通过绘制详细的示意图，结合3D生物打印技术和微流控系统的设计思路，研究了骨肉瘤的症状表现、肿瘤微环境的组成结构，以及肿瘤和基质生物墨水的配方构成与TC-OS模型的构建流程。结果表明，成功设计出包含肿瘤和基质成分的3D生物打印模型，可用于后续的抗癌药物筛选研究。
运用流变学测试（如温度扫描、振幅扫描、频率扫描）、力学压缩测试以及溶胀和稳定性实验等方法，对肿瘤和基质生物墨水的黏度、弹性、强度、吸水能力和结构稳定性进行研究。结果显示，两种生物墨水具备良好的可打印性、机械性能和稳定性，非常适合3D生物打印应用。
对3D打印机的温度、压力、打印速度等参数进行优化，并采用荧光染料标记细胞的方法，研究TC-OS模型的打印过程以及细胞在肿瘤和基质区域的分布情况。结果表明，成功打印出具有清晰肿瘤-基质结构的模型，且细胞在各自区域分布均匀。
借助CAD软件设计微流控装置，并利用计算流体力学（CFD）模拟技术，研究微流控装置内的流速、压力和剪切应力分布情况。结果显示，该装置能够提供与生理条件相似的剪切应力（约49 mPa），可有效模拟肿瘤微环境的力学刺激。
采用活/死染色、免疫荧光染色（如Vimentin、OPN、vWF染色）、DNA定量分析和酶活性测定等方法，研究静态和动态培养条件下TC-OS模型中细胞的存活率、增殖能力及分化功能。结果表明，动态培养（利用微流控装置）能够显著促进细胞增殖、基质矿化以及血管相关细胞功能，效果优于静态培养。
通过qRT-PCR技术分析基因表达水平，并构建基因互作网络，研究与肿瘤转移、骨基质形成、机械转导相关的基因（如ECAD、NCAD、VIM、RUNX2等）的表达情况。结果显示，动态培养能够上调促进肿瘤进展和机械信号传导的基因表达，进而增强肿瘤细胞的恶性表型。
运用Western blot技术检测蛋白质表达，并对信号通路网络进行分析，研究机械转导相关蛋白（如N-cadherin、Vimentin、YAP-1、ERK1/2等）的表达水平。结果表明，动态培养激活了细胞内的机械信号通路，促进了与肿瘤细胞侵袭和转移相关蛋白的表达。
利用MTT法测定细胞活力，并结合基因和蛋白分析（如BAX、BCL-2、PARP-1等），研究TC-OS模型在静态和动态条件下对阿霉素、顺铂、索拉非尼三种抗癌药物的敏感性。结果显示，动态培养的模型对药物更为敏感，药物能更高效地诱导细胞凋亡，同时降低了耐药基因的表达。
研究结论
本研究利用先进的3D生物打印方法，重现了骨肉瘤肿瘤微环境的细胞和结构复杂性。通过3D生物打印技术，开发出具有更高生理相关性和结构功能保真度的模型，该模型与原生骨肉瘤肿瘤微环境高度相似。此外，通过仿生微流控生物反应器引入动态媒体流，模拟了剪切应力形式的机械刺激，进一步增强了模型的生理相关性。将3D生物打印与仿生微流控装置相结合，为更好地模拟实际肿瘤微环境提供了显著优势，有助于更准确地评估抗癌药物的疗效和毒性。该研究为深入理解骨肉瘤生物学、促进抗癌药物筛选以及更好地预测药物反应提供了新的视角和方法。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123267
(责任编辑：admin)
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